贝组替凡是一种高选择性HIF-2α抑制剂，通过特异性结合HIF-2α蛋白，阻断其与HIF-1β的异源二聚化，从而抑制下游致癌信号通路。
HIF-2α是细胞响应低氧环境的关键转录因子，正常情况下由VHL蛋白介导降解。但在VHL基因突变（如VHL综合征）或肿瘤微环境缺氧时：
无法被降解：HIF-2α持续激活；
促癌效应：
上调VEGF、PDGF → 促进血管生成；
激活GLUT1、HK2 → 增强糖酵解（Warburg效应）；
调控Cyclin D1 → 驱动细胞增殖。
| 步骤 | 具体作用 |
|---|---|
| 靶点结合 | 直接结合HIF-2α的PAS-B结构域，阻断其与HIF-1β的结合（IC₅₀=9 nM） |
| 信号通路抑制 | 下调VEGF、EPO、GLUT1等基因表达，抑制肿瘤血管生成和能量代谢 |
| 抗肿瘤效果 | 导致肿瘤细胞凋亡、血管退化（尤其对VHL缺陷型肾癌、血管母细胞瘤显著有效） |
精准性：仅抑制HIF-2α，不影响HIF-1α（减少对正常组织的毒性）；
克服耐药：对既往抗VEGF治疗失败的VHL相关肿瘤仍有效。
VHL基因突变/缺氧
↓
HIF-2α积累 → 与HIF-1β结合 → 转录激活
↓
促血管生成（VEGF） + 代谢重编程（GLUT1） → 肿瘤生长
↓
贝组替凡阻断 → 肿瘤缩小/稳定
参考文献：
Nature (2016): HIF-2α结构及靶向策略
NEJM (2021): 贝组替凡治疗VHL综合征的II期试验
Clin Cancer Res (2023): HIF-2α抑制剂耐药机制
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