以下是关于 PT2977（MK-6482/belzutifan/Welireg/贝组替凡/维利瑞） 的全面整理，涵盖其药物特性、临床研究、应用现状及未来发展：
通用名：Belzutifan（贝组替凡，曾用代号PT2977、MK-6482）
商品名：Welireg（美国FDA批准）、维利瑞（中文译名）
靶点：缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）
研发公司：默克（Merck & Co.）
剂型：40mg薄膜衣片
HIF-2α抑制剂：
在VHL基因缺失/突变的肿瘤（如肾透明细胞癌）中，HIF-2α异常累积，激活下游促癌通路（VEGF、PD-L1、GLUT1等）。
贝组替凡通过选择性结合HIF-2α，阻断其与HIF-1β的二聚化，抑制转录活性。
双重效应：
抗血管生成：减少VEGF依赖的肿瘤血供。
免疫调节：可能逆转HIF-2α介导的免疫抑制微环境。
VHL综合征相关肿瘤（需无需立即手术的成年患者）：
肾细胞癌（RCC）
中枢神经系统血管母细胞瘤
胰腺神经内分泌瘤（pNET）
研究中的适应症：
散发性肾透明细胞癌（ccRCC）
其他HIF-2α驱动肿瘤（如副神经节瘤）
疗效：
肾癌ORR：49%（30/61），中位缓解持续时间（DOR）未达到。
pNET ORR：83%（10/12）。
CNS血管母细胞瘤ORR：63%（12/19）。
安全性：
贫血（90%）、疲劳（66%），多数为1-2级。
单药治疗（后线）：
ORR 25%，中位PFS 14.5个月（VHL突变亚组更优）。
联合卡博替尼（一线）：
ORR 50-60%，显著优于历史对照（卡博替尼单药ORR 20-30%）。
VHL基因状态：
种系突变（VHL综合征）或体细胞突变（散发性ccRCC）均可能获益。
HIF-2α表达水平：
IHC检测高表达患者缓解率更高。
其他分子特征：
PBRM1/SETD2共突变可能影响疗效（需进一步验证）。
| 常见不良反应 | 发生率 | 处理措施 |
|---|---|---|
| 贫血 | 90% | EPO、输血（Hb<8g/dL时暂停） |
| 疲劳 | 66% | 对症支持，调整活动强度 |
| 低氧血症 | 15% | 监测血氧，必要时吸氧 |
| 头痛 | 30% | 排除高血压后对症处理 |
剂量调整：
起始120mg/日，3级毒性减至80mg/日，4级毒性永久停药。
与卡博替尼联用：
协同抑制VEGF通路（HIF-2α上游 + VEGFR下游），克服耐药。
临床研究显示ORR翻倍（LITESPARK-003）。
与PD-1抑制剂联用：
临床前研究提示HIF-2α抑制可增强免疫疗效，Ⅲ期试验（LITESPARK-012）进行中。
上市状态：
尚未在中国获批，可通过海南博鳌等特许医疗渠道获取。
临床试验：
国内多项Ⅰ/Ⅱ期研究探索贝组替凡单药及联合方案（如+仑伐替尼）。
扩大适应症：
非VHL相关的HIF-2α驱动肿瘤（如肝癌、胶质瘤）。
优化联合方案：
联合新型免疫疗法（如双抗、TILs）。
生物标志物探索：
动态监测HIF-2α活性或循环肿瘤DNA（ctDNA）预测疗效。
| 药物 | 研发阶段 | 特点 |
|---|---|---|
| PT2385 | 临床Ⅰ期 | 早期HIF-2α抑制剂，因毒性暂停开发 |
| PT2977（贝组替凡） | 已上市 | 高选择性，安全性更优 |
| HIF-2α降解剂 | 临床前 | 潜在克服耐药性 |
贝组替凡（Welireg）作为全球首个获批的HIF-2α抑制剂，为VHL综合征相关肿瘤提供了突破性治疗选择，并在散发性ccRCC中展现潜力。其核心优势在于精准靶向ccRCC的驱动通路，且联合策略可显著提升疗效。未来需进一步明确最佳人群筛选标准及联合方案优化。
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