贝组替凡（Belzutifan，商品名：Welireg）是一种缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂，由默克（Merck & Co.）研发，2021年获FDA批准用于VHL综合征相关肾细胞癌（RCC）的治疗。近年来，其在散发性肾透明细胞癌（ccRCC）中的应用也展现出显著潜力，尤其是与卡博替尼（Cabozantinib）等药物的联合方案。
关键研究（LITESPARK-004）：
客观缓解率（ORR）：49%（30/61），其中4%完全缓解（CR）。
疾病控制率（DCR）：92%。
缓解持续时间（DOR）：中位未达到（56%患者持续缓解≥12个月）。
肿瘤缩小：多数患者靶病灶体积显著减小。
LITESPARK-001试验（后线治疗）：
ORR：25%（均为部分缓解）。
中位无进展生存期（PFS）：14.5个月（VHL突变患者更优）。
生物标志物关联：HIF-2α高表达患者疗效更显著。
一线治疗晚期ccRCC：
ORR：58%（显著高于卡博替尼单药的20-30%）。
完全缓解率：4%。
中位PFS：未达到（预估≥16个月，优于单药）。
协同机制：
贝组替凡抑制HIF-2α（上游），卡博替尼阻断VEGFR/MET（下游），双重打击肿瘤生长信号。
初步数据：
临床前研究显示HIF-2α抑制可增强PD-1疗效，Ⅲ期试验（LITESPARK-012）进行中。
| 不良反应 | 单药发生率 | 联合卡博替尼发生率 | 管理措施 |
|---|---|---|---|
| 贫血 | 90% | 85% | EPO、输血（Hb<8g/dL时暂停） |
| 疲劳 | 66% | 60% | 对症支持，调整剂量 |
| 低氧血症 | 15% | 10% | 监测血氧，必要时吸氧 |
| 高血压 | 10% | 45% | ACEI/ARB药物干预 |
| 腹泻 | 20% | 40% | 止泻药，调整饮食 |
贫血：
机制：HIF-2α抑制降低EPO生成，导致贫血。
处理：1-2级贫血可通过铁剂/EPO纠正；3-4级需减量或暂停给药。
低氧血症：
可能与HIF-2α在肺血管调节中的作用相关，需警惕慢性肺病患者。
起始剂量：贝组替凡120mg/日（口服），卡博替尼40mg/日（联合时）。
减量策略：
贝组替凡：3级毒性→暂停，恢复后减至80mg/日；4级毒性→永久停药。
卡博替尼：按说明书调整（如40mg→20mg）。
VHL基因突变患者（种系或体细胞突变）。
HIF-2α高表达肿瘤（通过免疫组化或基因检测确认）。
IMDC中高危晚期ccRCC（联合卡博替尼一线治疗）。
一线治疗：
中高危患者优先考虑贝组替凡 + 卡博替尼（高ORR，快速缩瘤）。
后线治疗：
VEGF-TKI或免疫治疗失败后，单药贝组替凡（需HIF-2α表达支持）。
贫血管理：需频繁监测血红蛋白，影响患者依从性。
缺乏生存数据：目前PFS获益明确，但总生存期（OS）数据待Ⅲ期验证。
Ⅲ期试验（LITESPARK-012）：评估贝组替凡 + 帕博利珠单抗 vs. 舒尼替尼的OS获益。
新型联合策略：如HIF-2α抑制剂 + 双免疫疗法（纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗）。
贝组替凡作为首个靶向HIF-2α的药物，在肾癌治疗中展现出精准、高效的特点：
单药：对VHL综合征相关RCC疗效明确，对散发性ccRCC需筛选生物标志物。
联合卡博替尼：显著提升ORR和PFS，成为中高危患者的一线潜力方案。
安全性：以贫血、疲劳为主，需规范监测和管理。
临床启示：对VHL突变或HIF-2α高表达患者，贝组替凡为基础的治疗可提供新的生存希望，但需结合分子检测优化个体化用药。
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