维贝格龙（Vebreltinib）作为高选择性c-MET抑制剂，虽然在 MET exon14跳跃突变NSCLC 中疗效显著，但长期使用后仍可能因 继发性MET突变 或其他耐药机制导致疾病进展。以下是关于 耐药机制、检测方法及后续治疗策略 的详细分析：
典型突变位点：
D1228N/H（影响药物结合稳定性）。
Y1230H/C（导致构象改变，降低抑制剂亲和力）。
L1195V/F（常见于Ⅰ型MET抑制剂耐药）。
临床影响：
直接导致维贝格龙失效，肿瘤重新增殖。
耐药后MET拷贝数（GCN）升高：
原有MET扩增肿瘤可能通过基因拷贝数进一步增加（如GCN从6升至15）逃逸抑制。
EGFR/HER3/RAS通路再激活：
MET抑制后，肿瘤细胞可能转向依赖EGFR或RAS信号（如EGFR扩增、KRAS突变）。
下游信号通路突变：
PI3K/AKT或MAPK通路突变（如PTEN缺失、BRAF突变）。
NSCLC向小细胞肺癌（SCLC）转化：
约5-10%的耐药病例可能出现神经内分泌分化，需重新活检确认。
| 检测方法 | 适用场景 |
|---|---|
| 液体活检（ctDNA） | 无创监测继发MET突变（如D1228N）或旁路激活（EGFR/KRAS），适合动态跟踪。 |
| 组织再活检 | 确认组织学转化（如SCLC）或MET蛋白表达变化（IHC）。 |
| FISH/NGS | 检测MET扩增程度（GCN变化）或共存突变（如PI3KCA）。 |
临床进展时（影像学确认肿瘤增大或新转移灶）。
症状恶化但影像学稳定（可能提示缓慢耐药）。
药物选择：
Merestinib（Ⅱ型抑制剂，可抑制D1228N/Y1230H突变）。
Glesatinib（对部分Ⅰ型耐药突变有效）。
局限性：
亚洲可及性低，需依赖临床试验。
维贝格龙剂量递增（如从200mg BID→300mg BID），需密切监测毒性。
联合MET单抗（如Emibetuzumab），阻断配体依赖的MET激活。
| 旁路机制 | 联合治疗方案 | 预期疗效 |
|---|---|---|
| EGFR再激活 | 维贝格龙 + 奥希替尼 | ORR约20-30%，DCR 60-70% |
| HER3上调 | 联合Patritumab（抗HER3单抗） | 临床前有效，人体数据待验证。 |
| RAS/MAPK激活 | 联合MEK抑制剂（如曲美替尼） | 个案报告有效，但毒性较大。 |
组织学转化（如SCLC）：
按小细胞肺癌方案治疗（依托泊苷+铂类）。
免疫微环境改变：
尝试PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗），但应答率通常较低。
脑转移进展：
联合放疗（如立体定向放射外科SRS）或鞘内化疗。
寡进展：
局部消融（如射频）后继续维贝格龙。
EGFR突变+NSCLC：
一线奥希替尼耐药后，尽早联合维贝格龙（而非单药序贯）。
高肿瘤负荷患者：
维贝格龙 + 化疗（培美曲塞）延缓克隆进化。
药物假期（Drug Holiday）：
通过间歇给药减少耐药压力（需临床试验验证）。
双功能抑制剂：同时靶向MET和EGFR/HER2（如JNJ-61186372）。
PROTAC降解剂：直接降解MET蛋白（如ARV-110）。
治疗过程：
患者使用维贝格龙8个月后进展，ctDNA检出D1228N。
换用Merestinib，肿瘤部分缓解（PR），PFS 5个月。
治疗过程：
奥希替尼耐药后MET扩增，维贝格龙单药无效（EGFR再激活）。
联合奥希替尼，病灶缩小30%，稳定4个月。
耐药后必检分子标志物（尤其MET二次突变和旁路激活）。
MET依赖性耐药 → 换用Ⅱ型抑制剂或联合MET靶向。
旁路激活 → 联合相应通路抑制剂（如EGFR-TKI）。
鼓励参与临床试验（如新一代MET抑制剂或ADC药物）。
注：耐药机制复杂，需多学科讨论制定个体化方案。
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