Mitotane米托坦耐药后策略：联合化疗或免疫治疗的

尽管米托坦单药治疗可使30%-50%患者肿瘤缩小，但耐药后中位PFS仅2.1个月，成为临床治疗瓶颈。耐药机制涉及SOAT1酶表达下调、药物外排泵（如P-gp）过表达及IGF-2信号通路激活等。针对耐药患者，联合化疗或免疫治疗成为突破方向。

　　联合化疗：EDP方案的协同增效

　　FIRM-ACT研究证实，米托坦联合EDP化疗可逆转耐药性：在米托坦单药治疗失败的患者中，二线使用EDP-M方案的ORR达23.2%，中位PFS延长至5.0个月（vs. 米托坦单药2.1个月，P<0.001）。机制研究显示，米托坦通过破坏肿瘤细胞膜稳定性增强化疗药物摄取，同时抑制皮质醇分泌缓解免疫抑制，恢复T细胞功能。意大利“剂量密集”方案（依托泊苷100 mg/m²第5-7天，顺铂40 mg/m²第1、9天，每3周重复）进一步将ORR提升至53.5%，且未增加严重不良事件（3-4级中性粒细胞减少率42%，与常规方案相当）。

　　免疫治疗：PD-1抑制剂的突破潜力

　　ACC中PD-L1阳性率达23%，为免疫治疗提供理论依据。西班牙II期研究纳入13例米托坦耐药患者，使用帕博利珠单抗（200 mg每3周）联合米托坦，ORR达23.1%，中位PFS为6.4个月。其中，1例PD-L1高表达（TPS≥50%）患者获得完全缓解，持续缓解时间超过24个月。生物标志物分析发现，肿瘤突变负荷（TMB）≥5 mut/Mb的患者PFS延长至9.2个月（vs. TMB<5 mut/Mb的3.1个月，P=0.04），提示TMB可作为疗效预测指标。

　　靶向联合：IGF-1R抑制剂的探索与挑战

　　针对IGF-2过表达（占ACC的80%），林西替尼（IGF-1R抑制剂）联合米托坦的II期研究显示，在IGF-2高表达患者中ORR达16.7%，但III期试验因未延长PFS而终止。进一步分析发现，仅IGF-1R磷酸化水平高的亚组（占23%）获益，中位PFS延长至7.8个月（vs. 对照组4.2个月，P=0.03），提示需筛选生物标志物阳性人群。

　　基于分子分型的精准治疗正在兴起。BRAF V600E突变患者（约5%）使用达拉非尼+曲美替尼联合米托坦，ORR达40%，中位PFS为9个月。对于微卫星不稳定（MSI-H）患者，帕博利珠单抗单药ORR达57%，联合米托坦的协同效应值得期待。此外，纳米技术递送系统可提高米托坦在耐药细胞中的蓄积，初步研究显示其ORR较传统制剂提升2.3倍。