吉瑞替尼耐药机制

吉瑞替尼（Gilteritinib）作为FLT3抑制剂，对FLT3-ITD突变的急性髓系白血病（AML）疗效显著，但耐药仍是临床难题。研究揭示，骨髓微环境通过多维度机制驱动耐药逃逸。

　　早期耐药：微环境依赖的表型适应：AML细胞在骨髓基质细胞分泌的细胞因子（如CXCL12）作用下，激活AURKB蛋白调控细胞周期，实现配体依赖的早期耐药。此时细胞无需NRAS突变，仅通过代谢重编程和信号通路代偿维持存活。去除外源性保护因子可短暂恢复药物敏感性，但长期仍会进展为晚期耐药。

　　晚期耐药：NRAS突变与MAPK通路激活：治疗6个月后，NRAS突变克隆在肿瘤群体中富集，通过持续激活MAPK信号通路（如RAS-RAF-MEK-ERK轴）驱动耐药。同时，FLT3基因内出现F691L等位点突变，直接干扰吉瑞替尼与靶点结合。这种“双轨制”耐药机制导致患者复发风险显著升高。

　　微环境与克隆选择的协同作用：骨髓微环境不仅提供保护性信号，还通过分泌IL-6、TGF-β等细胞因子促进耐药克隆扩增。体外实验显示，去除基质细胞后，耐药细胞增殖速度下降30%-50%，提示微环境是耐药演进的“温床”。

　　应对策略：联合靶向MAPK通路（如MEK抑制剂曲美替尼）或微环境调控剂（如CXCR4拮抗剂普乐沙福），可逆转部分耐药。此外，液体活检动态监测NRAS、FLT3突变，有助于早期调整治疗方案。