奎扎替尼（Quizartinib）后续治疗方案

当奎扎替尼（Quizartinib）治疗FLT3-ITD突变急性髓系白血病（AML）出现耐药或疾病进展时，后续治疗方案需根据耐药机制、患者体能状态及既往治疗史个体化制定。以下是系统化的治疗策略：

一、靶向治疗：更换FLT3抑制剂

1. 二代FLT3抑制剂

• 吉瑞替尼（Gilteritinib）

  • 优势：对FLT3-ITD和部分激酶区突变（如D835）有效，III期ADMIRAL试验显示可延长生存期。

  • 用法：120mg口服，每日1次。

  • 注意：需监测肝功能（3-4级ALT升高发生率约11%）。

• Crenolanib

  • 适应症：对D835等激酶区突变有效，临床试验中用于复发/难治性AML。

  • 联合方案：可尝试联合化疗（如阿糖胞苷）。

2. 多激酶抑制剂

• 索拉非尼（Sorafenib）

  • 作用：抑制FLT3-ITD及RAS/RAF通路，部分患者有效。

  • 方案：400mg bid口服，可联合阿扎胞苷或强化疗。

二、联合治疗策略

1. FLT3抑制剂+化疗

• 强化疗方案：

  • CLAG-M（克拉屈滨+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子+米托蒽醌）。

  • FLAG-IDA（氟达拉滨+阿糖胞苷+IDA）。

• 适用人群：年轻、体能状态好的患者。

2. FLT3抑制剂+去甲基化药物（HMA）

• 阿扎胞苷（Azacitidine）或地西他滨（Decitabine）

  • 联合吉瑞替尼：研究显示缓解率可达50%-60%。

  • 适用人群：老年或不耐受强化疗者。

3. FLT3抑制剂+BCL-2抑制剂

• 维奈克拉（Venetoclax）联合吉瑞替尼

  • 机制：协同靶向凋亡通路，临床试验中CR/CRi率约70%。

  • 注意：需警惕骨髓抑制和感染风险。

三、免疫治疗与细胞治疗

1. 异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）

• 最佳时机：在获得CR/CRi后尽早移植（可清除耐药克隆）。

• 预处理方案：含FLT3抑制剂的降低强度方案（如Flu/Mel/Quizartinib）。

2. CAR-T细胞疗法

• 靶向FLT3的CAR-T：临床试验阶段（如NCT03904069），适用于多次复发患者。

3. 双特异性抗体

• FLT3xCD3双抗（如AMG427）：正在I期研究中。

四、临床试验选项

• 新型FLT3抑制剂：如FF-10101（共价不可逆抑制剂）、MRX-2843（抑制FLT3和MER）。

• 表观遗传药物：联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如帕比司他）。

• 信号通路抑制剂：如MEK抑制剂（曲美替尼）或XPO1抑制剂（塞利尼索）。

五、支持治疗与耐药预防

1. 并发症管理：

   • 感染预防：抗真菌/抗病毒 prophylaxis。

   • 血细胞减少：生长因子支持或输血。

2. 动态监测：

   • 每1-2疗程监测FLT3突变负荷（ddPCR）和骨髓微小残留病（MRD）。

六、治疗流程推荐

graph TD
A[奎扎替尼耐药] --> B{检测耐药机制}
B -->|FLT3激酶区突变| C[换吉瑞替尼/Crenolanib]
B -->|RAS通路激活| D[联合MEK抑制剂]
B -->|克隆演变| E[强化疗+移植]
B -->|不明机制| F[阿扎胞苷+维奈克拉±FLT3抑制剂]

关键提示

1. 优先明确耐药机制：通过NGS/ddPCR指导精准治疗。

2. 移植仍是潜在治愈手段：适合患者应尽早评估移植可行性。

3. 个体化权衡：老年或虚弱患者首选低强度联合方案（如HMA+靶向药）。