瑞普替尼的CNS穿透性：脑转移患者的治疗新选择

ROS1融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，约40%在初诊时即存在中枢神经系统（CNS）转移，且一线治疗后24个月内脑转移发生率高达50%。传统ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）因血脑屏障穿透能力有限，对脑转移病灶控制不佳。瑞普替尼作为新一代ROS1/NTRK抑制剂，其紧凑型三维大环结构显著增强了对CNS的穿透性，成为脑转移患者的潜在治疗新选择。

　　临床研究数据

　　TRIDENT-1研究：

　　一项全球多中心、单臂、开放标签的Ⅰ/Ⅱ期试验（NCT03093116）评估了瑞普替尼在ROS1阳性晚期NSCLC中的疗效。在71例初治患者中，25%基线伴CNS转移。结果显示：

　　颅内客观缓解率（icORR）：基线伴可测量CNS转移的8例患者中，icORR达88%（95% CI 47-100%），中位颅内缓解持续时间（DOR）为14.8个月，86%的颅内缓解患者持续治疗中。

　　无脑转移患者CNS保护：98%的基线无CNS转移患者接受瑞普替尼治疗后未出现脑转移。

　　经治患者数据：

　　在56例既往接受过1种ROS1-TKI但未化疗的患者中，43%基线伴CNS转移。结果显示：

　　icORR：基线伴可测量CNS转移的12例患者中，icORR为42%（95% CI 15-72%），中位颅内DOR为8.3个月。

　　CNS进展风险降低：初治患者12个月颅内无进展生存率（PFS）为91%，经治患者为82%。

　　疗效与安全性对比

　　疗效优势：

　　瑞普替尼在初治患者中的中位无进展生存期（PFS）达35.7个月，显著优于克唑替尼（15.9个月）和恩曲替尼（15.7个月）。对于ROS1 G2032R耐药突变患者，瑞普替尼的客观缓解率（ORR）达59%，而克唑替尼和恩曲替尼几乎无效。

　　安全性：

　　≥3级不良事件发生率为29%，主要包括贫血（8%）和血肌酸激酶升高（6%）。间质性肺病/肺炎发生率为3%，但≥3级仅1%，安全性可控。

　　临床应用建议

　　适用人群：

　　初治ROS1阳性NSCLC伴脑转移患者；

　　既往接受过ROS1-TKI治疗且出现CNS进展的患者；

　　携带ROS1 G2032R耐药突变的患者。

　　剂量调整：

　　前14天每日160 mg，随后调整为每日两次80 mg，以平衡疗效与安全性。

　　监测要求：

　　治疗期间每月查血，每3个月行脑部MRI评估疗效。

　　瑞普替尼凭借其强效的CNS穿透性和对耐药突变的抑制能力，显著延长了ROS1阳性NSCLC脑转移患者的PFS，成为一线及后线治疗的新标准方案。