比美替尼在NRAS突变肿瘤中的潜在应用

NRAS突变在黑色素瘤中发生率为15%-20%，在肢端型和黏膜型黑色素瘤中尤为常见。该突变通过激活MAPK通路（如RAF-MEK-ERK）促进肿瘤增殖，但直接靶向NRAS难度大，因其表面缺乏可成药结合位点。MEK抑制剂比美替尼（Binimetinib）通过抑制MEK1/2活性，阻断MAPK信号传导，成为潜在治疗策略。

　　临床研究进展

　　单药治疗黑色素瘤：

　　NEMO III期试验：对比美替尼与达卡巴嗪治疗NRAS突变晚期黑色素瘤的研究显示，比美替尼组中位无进展生存期（mPFS）为2.8个月，显著优于达卡巴嗪组的1.5个月（HR=0.62，P<0.001）；客观缓解率（ORR）为15%，疾病控制率（DCR）为58%。

　　NCI-MATCH Z1A子研究：在47例NRAS突变实体瘤患者中，比美替尼单药ORR仅2.1%，但携带NRAS密码子61突变的结直肠癌患者中位PFS（5.1个月）和总生存期（OS，14.2个月）显著优于密码子12/13突变患者（P=0.007）。

　　联合治疗探索：

　　比美替尼+瑞博西尼：Ib/II期试验中，102例NRAS突变黑色素瘤患者接受联合治疗后ORR为19.5%，mPFS为3.7个月；携带CDKN2A、CDK4或CCND1变异的患者ORR提升至32.5%。

　　泛RAF抑制剂+MEK抑制剂：诺华公司LXH254联合曲美替尼或ERK抑制剂的临床试验显示，最高疾病控制率（DCR）达71%，提示双重阻断MAPK通路可提高疗效。

　　特定人群疗效：

　　免疫治疗失败患者：比美替尼在接受过免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的患者中ORR达18%-22%，mPFS为4.5-5.5个月，显著优于未接受ICIs治疗的患者（mPFS 2.8个月）。

　　亚洲人群数据：国产MEK抑制剂妥拉美替尼单药治疗NRAS突变黑色素瘤的ORR为34.7%，mPFS为4.2个月，2024年获批用于免疫治疗失败患者，为亚洲人群提供新选择。

　　安全性与挑战

　　不良反应：比美替尼单药治疗中，3/4级不良反应发生率为68%，常见包括肌酸磷酸激酶升高（19%）、皮疹（15%）和贫血（12%）。

　　耐药机制：NRAS突变肿瘤的MAPK激活程度异质性高，部分患者依赖其他信号通路（如PI3K/Akt），导致MEK抑制剂单药疗效有限。

　　比美替尼在NRAS突变黑色素瘤中展现出一定疗效，尤其在密码子61突变患者和免疫治疗失败人群中。联合治疗（如与CDK4/6抑制剂或泛RAF抑制剂）可能成为突破耐药的关键方向。