奎扎替尼（Quizartinib）作用机制

奎扎替尼（Quizartinib）作用机制详解

奎扎替尼是一种高选择性II型FLT3酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其抗白血病作用主要通过以下机制实现：

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1. 靶向抑制FLT3-ITD突变信号通路

（1）FLT3基因突变在AML中的作用

• FLT3（FMS样酪氨酸激酶3）是造血干/祖细胞增殖的关键调控蛋白。

• FLT3-ITD突变（内部串联重复）：

  • 占AML患者的~25-30%，是预后不良因素。

  • 导致FLT3受体持续性自体磷酸化，激活下游信号（如STAT5、PI3K/AKT、RAS/MAPK），促进白血病细胞异常增殖和生存。

（2）奎扎替尼的抑制作用

• 选择性结合FLT3激酶结构域：

  • 与FLT3的ATP结合口袋（DFG-out构象）结合，阻断其磷酸化。

  • 对FLT3-ITD的抑制活性（IC₅₀ ~1.2 nM）显著强于野生型FLT3（IC₅₀ ~4.5 nM）。

• 抑制下游致癌信号：

  • 阻断STAT5、ERK、AKT等关键通路 → 抑制细胞增殖并诱导凋亡。

对比I型抑制剂（如吉瑞替尼）：

• I型抑制剂靶向活化构象（DFG-in），对FLT3-ITD和TKD均有效。

• 奎扎替尼（II型）对FLT3-ITD选择性更高，但对TKD突变（如D835）效果有限。

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2. 诱导白血病细胞凋亡

• 抑制抗凋亡蛋白（如MCL-1、BCL-2）：增强线粒体凋亡途径。

• 激活促凋亡蛋白（如BAX、BAK）：导致细胞色素C释放，触发Caspase级联反应。

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3. 克服微环境保护作用

• 阻断FLT3配体（FL）依赖的耐药：

  • 骨髓基质细胞分泌的FL可激活FLT3，奎扎替尼能抑制这种旁分泌保护效应。

• 减少白血病干细胞（LSC）自我更新：可能延缓复发。

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4. 药效学特性

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5. 与其他FLT3抑制剂的区别

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关键总结

1. 核心机制：选择性抑制FLT3-ITD自体磷酸化，阻断STAT5/PI3K/MAPK信号，诱导凋亡。

2. 优势：对FLT3-ITD突变的高效性和特异性。

3. 局限：对FLT3-TKD突变效果差，可能因继发突变（如F691L）耐药。

4. 联合潜力：可与化疗、Venetoclax（BCL-2抑制剂）或去甲基化药物联用增强疗效。

注：用药需基于FLT3-ITD突变检测，并密切监测心脏毒性（QT延长）和骨髓抑制。