缬更昔洛韦（Valganciclovir）是 更昔洛韦（Ganciclovir）的前体药物，主要用于抗 巨细胞病毒（CMV） 感染。其作用机制可分为以下几个关键步骤：
口服吸收：缬更昔洛韦本身无抗病毒活性，但口服后在小肠和肝脏中通过 酯酶 迅速水解，转化为活性成分 更昔洛韦（Ganciclovir）。
生物利用度：
缬更昔洛韦的口服生物利用度（~60%）远高于更昔洛韦（~5%），因此更适合口服给药。
食物可提高其吸收率，建议与食物同服。
更昔洛韦通过以下方式抑制 CMV（巨细胞病毒） 的复制：
第一步磷酸化（病毒依赖性）：
在CMV感染的细胞中，病毒编码的 UL97蛋白激酶 将更昔洛韦转化为 单磷酸更昔洛韦（GCV-MP）。
非感染细胞 中更昔洛韦不会被激活，减少对正常细胞的毒性。
后续磷酸化（细胞激酶介导）：
细胞内的 激酶（如GMP激酶） 进一步将GCV-MP转化为 三磷酸更昔洛韦（GCV-TP），即活性形式。
竞争性抑制DNA聚合酶：
GCV-TP 结构与 脱氧鸟苷三磷酸（dGTP） 类似，可竞争性结合 CMV DNA聚合酶（UL54基因编码），阻断病毒DNA链延长。
链终止作用：
GCV-TP 被错误掺入病毒DNA链后，导致 DNA合成提前终止，抑制病毒复制。
更昔洛韦对 CMV DNA聚合酶 的抑制强度比对 人类细胞DNA聚合酶 高 100倍，因此具有一定的 选择性毒性，但仍可能影响快速分裂的细胞（如骨髓细胞）。
缬更昔洛韦/更昔洛韦对以下病毒有效：
主要靶点：
巨细胞病毒（CMV）（最敏感，临床主要应用）。
次要活性（较高浓度时）：
单纯疱疹病毒（HSV-1/2）
EB病毒（EBV）
水痘-带状疱疹病毒（VZV）
CMV可通过以下方式产生耐药性：
UL97基因突变：导致更昔洛韦磷酸化受阻，药物无法激活。
UL54基因突变（DNA聚合酶突变）：降低GCV-TP的结合能力。
交叉耐药：
对更昔洛韦耐药的CMV通常对 西多福韦（Cidofovir） 敏感，但可能对 膦甲酸钠（Foscarnet） 仍敏感。
| 药物 | 作用机制 | 适用症 | 特点 |
|---|---|---|---|
| 缬更昔洛韦 | 前药→更昔洛韦→抑制CMV DNA聚合酶 | CMV视网膜炎、移植预防 | 口服高效，骨髓抑制风险 |
| 更昔洛韦 | 直接抑制CMV DNA聚合酶 | CMV感染（静脉/眼内给药） | 生物利用度低，需静脉注射 |
| 膦甲酸钠 | 直接抑制DNA聚合酶（无需磷酸化） | 耐更昔洛韦CMV | 肾毒性强，需静脉给药 |
| 西多福韦 | 抑制DNA聚合酶（长半衰期） | CMV、HPV等 | 肾毒性显著，需联合丙磺舒 |
缬更昔洛韦 是 更昔洛韦的前药，口服吸收好，在体内转化为活性形式 GCV-TP。
通过 抑制CMV DNA聚合酶，阻断病毒复制，主要用于 CMV视网膜炎和移植后预防。
耐药性 可能由 UL97或UL54基因突变 引起，需监测病毒载量。
主要毒性 是 骨髓抑制（中性粒细胞减少），需定期监测血常规。
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