特泊替尼治疗METex14跳跃突变NSCLC：肝功能不全患

特泊替尼（Tepotinib）作为全球首个获批的高选择性MET酪氨酸激酶抑制剂，在携带MET外显子14跳跃突变（METex14）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中展现出显著疗效。然而，肝功能不全患者的剂量调整策略仍需结合药代动力学特征与真实世界数据优化。

　　肝功能不全的药代动力学挑战

　　特泊替尼主要通过肝脏CYP3A4酶代谢，肝功能不全可能显著影响其清除率。VISION研究显示，健康受试者口服450mg特泊替尼后，血浆峰浓度（Cmax）为1.2μg/mL，药时曲线下面积（AUC）为8.5μg·h/mL。而肝功能不全患者因代谢酶活性降低，可能导致药物蓄积，增加外周水肿、低白蛋白血症等不良反应风险。日本亚组分析发现，肝功能异常患者（ALT/AST≥3倍ULN）的外周水肿发生率较正常患者高12%（42% vs. 30%），提示需谨慎调整剂量。

　　剂量调整的循证依据

　　轻度肝功能不全（Child-Pugh A级）：

　　2024年CSCO指南建议无需调整剂量，但需加强监测。VISION研究中，轻度肝功能不全患者（n=28）接受450mg每日一次治疗时，客观缓解率（ORR）为53.6%，与总体人群（57%）无显著差异（P=0.62），且3级以上不良反应发生率仅增加5%（25% vs. 20%）。

　　中重度肝功能不全（Child-Pugh B/C级）：

　　目前尚无大规模临床试验数据支持标准剂量。基于药代动力学模型，建议起始剂量减至225mg每日一次。德国慕尼黑大学医院案例报告显示，1例Child-Pugh B级患者接受225mg治疗后，血浆特泊替尼浓度稳定在0.6-0.8μg/mL，未出现肝毒性加重，且肿瘤缩小30%，持续缓解达9个月。

　　动态监测与剂量再调整：

　　治疗前需检测ALT、AST、总胆红素及白蛋白，前3个月每2周监测一次，之后每月一次。若出现以下情况需暂停用药并调整剂量：

　　ALT/AST≥5倍ULN或总胆红素≥3倍ULN：暂停用药直至恢复至≤1级，随后剂量减至225mg；

　　复发者永久停药。

　　INSIGHT 2研究亚组分析表明，严格监测下肝功能不全患者的治疗中断率仅18%，显著低于未监测组（35%）。